受体学说与新药研究
受体已经是可以通过实验手段进行分离、纯化并加以证实的三维实体，是药理作用的物质基础。

第一节 基本概念与研究方法
一、受体实体
受体的组成 绝大部分受体为具有四级结构的蛋白质，部分为糖蛋白或脂蛋白，存在于细胞膜上并为膜的组成部分。某些受体如甾体激素受体存在于细胞质内。少数受体裁有可能不是蛋白质，如非蛋白质的神经节苷脂（GM1）被认为是霍乱毒素的受体。
受体亚型及亚基 已发现的受体多数具有不同的亚型及亚亚型。受体亚型是指寡聚体或多寡体蛋白含有几个或多个彼此相同或不同的亚基，这些亚基的不同排列组合构成了不同的亚型。受体亚基是受体组分中的最小单元，具有受体的识别部位，代表一个多肽链，亚基多肽链的氨基酸序列决定了一定的空间结构。因而受体的结构既指亚基的化学（一级）结构，也包括亚基以及它们在聚合时的空间构型。
二、受体特征及鉴定标准
受体是指生物体细胞的一种组分，当配基（药物、激素、神经递质、毒素、抗原等）与这一组分相互作用时，便开始一系列生化、生理或药理变化。鉴定受体的标准：
（1）饱和性（有限结合能力） 生物对细胞外信号的反应是可以饱和的每一细胞或一定量组织内受体数目是有限的。
（2）适度的亲和力 受体-配基复合物的形成是由受体量和亲和力两个因素决定，而生物效应与受体-配基复合物的数目相关。故而增大受体量和增大亲和力均可增大生物效应。
（3）配基专一性 受体对配基应具有结构专一性和立体专一性。
（4）靶组织的专一性 特定的受体，只存在于一定范围的组织细胞。
（5）亲和力与生物活性相关 这是判定专一受体最重要的依据。
（6）须有内源性配基 所有受体包括药物受体一定有内源性配基存在于生物体内。
三、药物-受体结合与生物效应的关系
（一）受体与配基相互作用的学说
1.占领学说（Occupation theory） 药物产生效应至少应具备二个性质：亲和力和内在活性。亲和力指配基形成受体复合物能力的大小，反映了配基的特异性和选择性，在量效曲线中，产生1/2Emax效应的剂量反映亲和力的大小。内在活性是指配基产生最大效应的能力。
2.速率学说（Rate theory） 生物活性并不与被占领的受体数量成正比，而与单位时间内药物与其受体接触的总次数成正比。每次结合为生物反应构成一个刺激量子，因而生物活性与形成药物受体复合物的结合速率k1和解离速率k2有关。激动剂k2>k1，拮抗剂或部分激动剂k1>k2。
3.二态学说（Two State theory）或变构学说（Allostearic theory） 认为受体蛋白大分子本身就存在两种类型的构象状态，即有活性的活化态（松驰型构象）R和无活性的静息态（紧密型构象）T，二者处于动态平衡，L为变构常数。药物小分子，可诱导生物大分子蛋白质的构象变化，使其空间结构更适宜与药物分子结合，即诱导契合的概念。
（二）受体与配基结合的定量关系
研究的主要方法是放射配基受体结合实验。1.饱和平衡实验；2.竞争性抑制实验。
四、研究受体的方法
（一）间接方法 从药物（配基）的化学结构推测受体模式图象。
（二）直接方法 核素标记的特异性配基可与相应受体进行专一性结合，利用核素示踪并可定量的特点，进行受体-配基结合过程的动力学研究，从而确证受体及其配基的有关特性，是现今直接研究受体的最主要方法。核素标配基-受体结合实验可以在体外及体内的条件下进行。

第二节 受体与新药设计
一、作用于多巴胺受体药物的活性构象分析 分离到的受体实体，多为分子量以十万计的蛋白质大分子，其中药物结合部位的结构大多尚未阐明。因此，目前的研究方法是由一系列药物的结构反推受体图象。其主要手段有X-衍射、核磁共振等波谱学方法，量子化学计算以及用类似结构的刚性化合物进行试验。有很多作用于多巴胺受体的药物，研究提示多巴胺受体的构象是易变的，延伸型为多巴胺的活性构象，从而为设计作用于多巴胺受体的药物提供了重要参数。
二、受体介导的靶向药物设计 受体与配基的作用具有高度的结构专一性，受体的结合部位能专一性地识别相应配基并与之结合，这种局部结构的专一性匹配是受体介导靶向药物的理论基础。
（一）用于介导靶向药物的受体 1.无唾液酸糖蛋白受体；2.接触性受体；3.上皮生长因子受体；4.转铁蛋白受体。
（二）肝靶向抗癌药物的设计 无唾液酸糖蛋白受体介导的肝靶向药物 前者只存在于哺乳类的肝细胞上，能识别末端带有半乳糖残基的糖蛋白，并与之结合。复合物发生微观簇集，内陷化后被吞入溶酶体，释出药物。无唾液酸糖蛋白受体并不被降解，重新被转运到细胞膜上，参与下一轮循环。可利用此作用以半乳糖残基的糖蛋白（Gal-HSA）为载体，研制肝靶向药物。载体Gal-HSA、共轭物DNR-(Ala-Leu-Ala-Leu)-Gal-HSA可合成。

第三节 放射配基-受体结合分析（RRA）在新药研究中的作用
一、药物作用机理研究
从药物小分子对生物“大分子”作用位点角度来讨论药物作用机理，基本可分为作用于受体、作用于酶、作用于核酸三类、神经系统药物、神经递质、激素等多作用于相应的受体；化学治疗药物、抗感染药、抗寄生虫药多作用于病原体的酶系统；抗癌药、抗病毒药多作用于核酸。利用RRA研究神经系统药物的作用机理，是十分简捷有效的方法。
二、新药的体外筛选
经典的筛选方法是建立特定的动物病理模型，将被试化合物在动物体内进行筛选。此法周期长，经费高。基于药物（配基）与其特定受体结合具有特异性、饱和性、可逆性和剂量的竞争抑制性。可通过RRA法求出半数抑制量（IC50），定量地表示药物与受体的亲和力，可用于第一轮的药效粗选。